JAK/STAT 通路调节剂
旨在针对多种免疫性疾病（包括类风湿性关节炎）进行有效的潜在 hit 发现
1 280 种化合物
该化合物库被设计为一个通用工具，用于搜索潜在 JAK-STAT 信号通路调节剂。我们运用了基于蛋白质结构的分析和 scaffold-hopping 策略来创建最优的计算辅助筛选模型。此外，基于配体的方法也被应用，以丰富文库，使其包含与已报道活性化合物的拓扑类似物和相似化合物。
最终的化合物库作为配体搜索的通用起点，不论特定的 SH2 结构域是什么，都具有较高的初筛 hit 发现概率。该化合物库通过针对 SRC SH2 结构域的体外筛选进行了验证，确定命中率为 3.5%。
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- 库代码：JAK-STAT-1280
- 1 280 个化合物
库的设计
对 SH2 结构域结合位点的所有可用结构进行分析，并根据其空间分子形状进行聚类。经过对比分析和聚类，选择了构象差异最大的结构进行虚拟筛选。Enamine 的 MedChem 过滤了现有库存（约 100 万种化合物），并额外选择了携带拟肽结构的化合物用于分子对接计算。
对 110 种蛋白质中的 120 个 SH2 结构域进行了多序列比对。从蛋白质数据库（PDB）中提取了 200 多种蛋白质结构：66 个基于 NMR 的结构和 153 种来自 X 射线晶体学实验的结构。由于结合位点构象的变化可能会显著影响其结合特性，因此所有文件都被拆分为单个结构，总共得到 1 633 个结构。
关键药效团相互作用点：pTyr 结合口袋，结合位点中心的羰基 O，疏水亚口袋。
在距离结合位点中心 12 Å 以内的溶剂可达分子表面用于计算基于形状的数值描述符。基于 3D 形状相似性对 3D 结构进行聚类。选择了 8 个空间多样的结构进行对接。
表1.蛋白质 3D 结构聚类结果和选定用于对接的结构摘要。
| 簇编号 | 质心结构 (PDB id, chain, NMR model) | 质心结构：organism, gene, domain | 团簇结构 |
| 1 | 1o49, chain A | Homo Sapiens SRC SH2 | 223 |
| 2 | 2fci, chain A, model 6 | Bos Taurus PLCG1 SH2-2 | 48 |
| 3 | 2ge9, chain A, model 15 | Homo Sapiens BTK SH2 | 72 |
| 4 | 3in7, chain A | Homo Sapiens GRB2 SH2 | 183 |
| 5 | 2jyq, chain A, model 9 | Homo Sapiens GRB2 SH2 | 114 |
| 6 | 2k7a, chain B, model 5 | Mus Musculus ITK SH2 | 218 |
| 7 | 2kk6, chain A, model 14 | Homo Sapiens FER SH2 | 149 |
| 8 | 1uus, chain A | Dictyostelium Discoideum DSTA SH2 | 129 |
针对 Stat3beta 的虚拟筛选：
- 合作者：Gyeong Baeg, NYMC
化学化合物的大小明显小于与该靶点相互作用的天然肽。因此，在创建化合物库时，我们尝试填补磷酪氨酸结合位点附近所有可用的潜在亚口袋。蛋白质的整个可用表面被有条件地分解为 5 个模型，并据此进行对接后分析。例如，前两个模型如下所示。
STAT3 模型：配体结合口袋的示意图
